CAR-T 是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell 的英文缩写，即嵌合抗原受体T细胞，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造，使其具有识别和高效杀灭肿瘤细胞的能力后，回输患者体内，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
T细胞，即T淋巴细胞，是人体免疫细胞的一种，主要负责免疫反应和疾病防御，如杀灭进入人体的病毒、癌细胞等。
人体免疫系统正常的情况下是具有免疫监视作用的，当体内出现癌细胞时，免疫细胞能够识别这些特异性的机制，然后清除这些异常的细胞，从而抑制了肿瘤、癌症的发生。
既然T细胞已经具有识别和杀伤癌细胞的功能，为什么还需要在T细胞上增加 CAR 变成 CAR-T 才能杀死癌细胞？
这里就需要讲到免疫逃逸，这也是癌症的最基本特点。
免疫逃逸是指肿瘤细胞通过多种机制逃避了机体免疫系统的识别和攻击，能够在体内长期生存、大量繁殖。
换句话说，就是T细胞失去了识别、杀死癌细胞的能力。
把病人的T细胞分离出来，在体外扩增，然后在T细胞上导入一种人工设计的肿瘤细胞的抗原 CAR，同时T淋巴细胞经过加工以后，抗肿瘤活性明显增强，再回输给病人体内，这样就恢复T细胞人杀死癌细胞的能力，这就是 CAR-T 疗法。
图片来源：crownbio
1986年，科学家首次提出基因工程改造T细胞技术。他们将分离出来的T细胞进行体外扩增，极大的增加其数量，然后再回输到患者体内，这种疗法被称为过继性细胞免疫疗法。
CAR 并不是一成不变的，而是经过了五代的迭代进化。
第一代的 CAR-T 是这一技术的初步尝试，技术原理是找到一个合适的靶向肿瘤相关抗原（TAA）后，给T细胞装上对应的scFv。
由于第一代 CAR 仅依赖于 CD3ζ 介导T细胞激活，缺乏胞内共刺激信号，并不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应，所以临床疗效有限。
在第一代 CAR-T 的基础上，增加了一个或多个共刺激域（共刺激域能够显著提高T细胞的存活率、增殖能力和持久性）。
2012年，6岁女孩 Emily Whitehead 在经历过急性淋巴性白血病两次复发后，参加了诺华 CTL019 CAR-T 疗法的临床试验。Emily 成为第一个 CAR-T 疗法治愈的儿童白血病患儿。
CTL-019 疗法也成为全世界第一个获得 FDA 批准上市的 CAR-T 产品。
第二代 CAR-T 在治疗某些类型的血液癌症，特别是急性淋巴细胞性白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）中疗效更显著。
第三代 CAR-T 结合了两个或更多不同的共刺激域，因为它使用了慢病毒作为转染载体，可携带更大的基因片段进入T细胞。
但临床研究结果表明，第三代 CAR-T 的个体差异较大，并没有实现突破性疗效。
第四代 CAR-T 也称为精准 CAR-T 细胞，或 TRUCKs 、装甲 CAR-T。
第四代CAR-T细胞成能够实现在到达肿瘤微环境后释放免疫调节剂，如细胞因子。通过吸引更多的免疫细胞参与对癌症的攻击，在实体肿瘤治疗方面具有更大的潜力，有望解决传统 CAR-T 疗法在实体瘤中的局限性。
CAR-T 疗法由患者自体T细胞在体外工程化然后回输，一种疗法只针对一位患者，所以治疗成本极高。
现在正在研发第五代 CAR-T 技术，科学家们的目标是突破个体限制，实现规模化生产和治疗，以及降低成本上。
目前第五代 CAR-T 还处于研究阶段。
CAR-T 治疗的第一步，是通过白细胞分离术，从患者体内采集外周血单核细胞（PBMC），然后利用CTS Dynabeads CD3/CD28 等磁珠技术分离出特定的T细胞亚群，如CD4+、CD25+等T细胞。
T细胞的有效分选不仅能够减少病毒的用量，提高转导效率，还直接影响到CAR-T细胞的抗肿瘤活性，是CAR-T终产品质量的保证，并且关系到后续T细胞的激活和扩增。
激活T细胞的主要方法有使用可溶性抗体和将抗体结合在固相载体上。
通过基因工程技术，将T细胞装上CAR（肿瘤嵌合抗原受体），使普通T细胞变成专门识别并杀灭体内的肿瘤细胞的”超级战士“ CAR-T 细胞。
通过培养方式，将经过基因编辑过的 CAR-T 细胞，进行大规模扩增，一般需要十亿到百亿级别（根据患者体重和治疗周期决定），才能达到治疗所需的剂量。
质量监控贯穿 CAR-T 生产的各个阶段，包括安全性、纯度、效力以及均一性等四大方面。
将已经制备完成具有治疗效力的 CAR-T 细胞通过静脉回输到患者体内。
回输前一般会进行预处理，即三天的小化疗。
高度个体化：与靶向药不同，CAR-T 疗法是基于患者自身外周血的T细胞进行改造，因此每个患者的 CAR-T 制备都是根据其自身的肿瘤抗原来定制，具有唯一性。
2024年8月21日，Impact Bio宣布FDA批准其开发的IMPT-514疗法的IND申请。
IMPT-514是一种双特异性CD19/CD20 CAR-T疗法，用于治疗活动性难治性系统性红斑狼疮(SLE)。
在临床试验数据中，IMPT-514可高效地从重度免疫抑制的多种自身免疫性疾病患者体内制造出来，并显示出强效的自体B细胞清除能力和温和的细胞因子特征。
阿基仑赛是一种自体CD19嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法，被批准用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
2024年8月2日，美国临床肿瘤学会ASCO发布关于CAR-T细胞治疗后的长期生存率的数据报告。
结果显示，在经过CAR-T治疗的患者中，5年无进展生存率为29%，5年总生存率（OS）为40%。5年淋巴瘤特异性生存率为53%，罕见有晚期复发。
结论：
在标准护理环境中，阿基仑赛CAR-T的治疗结果与临床试验报告的结果一致，在5年的时间点观察到持续，持久的反应。
2月7日上午，从外地赶来的陈女士手捧锦旗，来到东南大学附属中大医院血液科病区，向科主任葛峥教授、淋巴瘤组张孝平副主任医师和血液科全体医护表达深深的感激，感谢中大医院血液科应用嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）把她从疾病痛苦和折磨中解救出来，让她现在能像患病前那样享受美好生活。
文章来源：东南大学附属中大医院
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15-80 周岁；可组：
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●经过两次化疗以后部分缓解（PR）或仍然存在微小残留病变；
●自体造血干细胞移植后复发的患者；
通过标准化疗方案2个周期未达到CR（完全缓解）。
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