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NTRK靶点的靶向药：拉罗替尼、恩曲替尼、瑞普替尼以及ICR-723

2024-09-06 11:28:29 来源: 搜狐科技
神经营养原肌球蛋白激酶受体（NTRK）是近年来肿瘤研究领域的热点之一，负责神经元发育的跨膜酪氨酸激酶的一部分，在致癌信号通路中发挥着重要作用。随着研究人员的不断探索，针对NTRK这一“钻石”靶点的新药也不断获得突破。
01
拉罗替尼

拉罗替尼是一种一流的高选择性原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 抑制剂。

拉罗替尼在TRK融合原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤儿科患者的疗效
2024 年 6 月 18 日，《神经肿瘤学》(Neuro-oncology)发布了拉罗替尼在TRK融合原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤儿科患者长期疗效和安全性进行了更新。该试验纳入了参加两项试验（NCT02637687、 NCT02576431）的肿瘤患者，38例患者进行疗效分析，结果显示：总缓解率（ORR）为 37%，3 例完全缓解（CR），11 例部分缓解（PR），17 例疾病稳定（SD）。中位缓解持续时间（DOR）为17.2 个月，无进展生存期（PFS）为19.8 个月，中位总生存期未达到，4年的总生存率（OS）为 60%。
数据表明，拉罗替尼在TRK融合原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤儿科患者中具有持久的疗效。

拉罗替尼在TRK融合的胃肠道癌患者中的疗效
2024年胃肠道癌症研讨会更新了拉罗替尼在TRK融合的胃肠道癌患者中的疗效数据。

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截图来源于ASCO

共纳入42例患者，其中结直肠癌患者24例，胰腺癌患者7例，胆管癌患者4例，胃癌患者3例，阑尾癌、十二指肠癌、食管鳞状细胞癌和肝癌均1例。
结果显示：在34例患者中，客观缓解率（ORR）为 29%，其中2例患者实现完全缓解，8例患者部分缓解（PR），17例患者病情稳定（SD），中位缓解持续时间（DOR）为27.3个月，无进展生存期（PFS）为7.2个月，总生存期（OS）为14.1个月。
结直肠癌患者中，客观缓解率（ORR）为 47% ，其中2例完全缓解，7例互粉环境，9例病情稳定，中位缓解持续时间为27.3个月，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均为29.4个月。
结果表明，拉罗替尼在TRK融合的胃肠道癌患者中有持久的反应。
02
恩曲替尼

恩曲替尼（Entrectinib）是一种针对NTRK融合基因的靶向治疗药物，2022年7月，恩曲替尼获得国家药品监督管理局批准在国内上市，用于治疗成人及12岁以上儿童患者NTRK融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）中更新了恩曲替尼在局部晚期/转移性NTRK融合阳性非小细胞肺癌患者中的疗效，31例患者可评估疗效，结果显示：共有20例患者产生反应，客观缓解率（ORR）为64.5%，其中完全缓解（CR）患者有5例，部分缓解（PR）患者15例。中位缓解持续时间超过2年，达到27.1个月，中位无进展生存期（PFS）为20.8个月。
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截图来源于ASCO


数据表明，恩曲替尼对NTRK融合阳性非小细胞肺癌患者有效。
03
瑞普替尼

瑞普替尼（Repotrectinib）是一种酪氨酸蛋白激酶原癌基因ROS1和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRKs）TRKA、TRKB及TRKC的抑制剂，6月13日，瑞普替尼（repotrectinib）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗12岁及以上具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合的局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重疾病、治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法的成人和儿童实体瘤患者。

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截图来源于FDA

在TRIDENT-1临床试验中，88例NTRK基因融合阳性实体瘤患者参与评估，结果显示：既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者（n=48）中：客观缓解率为50%，部分缓解率（PR）为50%，疾病控制率（DCR）为42%；未接受过 TKI 治疗的患者（n=40）中，有58%的患者获得缓解，其中部分缓解（PR）率为43%，完全缓解的患者为15%，有83%的患者一年后仍有应答，疾病控制率达83%。
数据表明，瑞普替尼对NTRK基因融合患者具有显著疗效。
04
ICP-723

Zurletrectinib（ICP-723）是我国自主研发的口服、高选择性的新一代泛TRK抑制剂。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了ICP-723在实体瘤患者中的临床疗效。
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图片来源于ASCO


截至 2022 年 2 月 11 日，共17例患者接受治疗，在6例NTRK融合患者中，4例患者实现部分缓解，客观缓解率（ORR）为66.7%，疾病控制率（DCR）为100%。值得注意的是，试验中1例脑转移患者脑病灶从 10 mm 缩小到 3 mm。
该数据表明，ICP-723 在NTRK融合的晚期实体瘤患者中安全且耐受性良好。

典型病例
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科曾发布TRK抑制剂ICP-723治疗1例NTRK基因融合椎管内低级别弥漫软脑膜胶质瘤的病例报告。
该患者胸10-11椎体水平椎管内有一大小约10×11×18mm的占位性病变，放化疗治疗后胸10-11椎体水平脊髓三个结节样强化灶大小分别为：14×6×4mm，10×5×7mm，11×6×5mm。
之后患者进入ICP-723临床试验接受治疗，治疗后，靶病灶缩小52%，实现部分缓解（PR）。
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图片来源于中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科，侵权请联系删除


截至2024年07月15日，患者持续缓解状态。

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该病例表明，ICP-723具有良好的安全性。

ICP-723目前正在招募临床试验NTRK阳性患者
值得庆幸的是，ICP-723目前在国内多中心开展临床试验，目前正在招募NTRK阳性患者，患者可通过参加临床试验来接受药物治疗，病历资料审核通过后可免费入组接受治疗。如果有需要或有兴趣了解临床试验的患者可以联系医瘤界医学部（400-880-3716）。
项目名称：ICP-723治疗晚期实体瘤的I/II期临床试验

部分入选标准：
1.成人队列（I期队列1，II期）：年龄≥18岁； 青少年队列（I期队列2，II期）：12周岁≤年龄<18周岁；
2.预期生存期>3个月。

临床试验对于传统疗法无效或疗效较差的患者来说，可能带来新的希望和治疗机会，并能大大减轻家庭经济负担。对临床试验有兴趣或需要帮助的患者可致电至医瘤界医学部（400-880-3716）来寻找适合的临床研究。

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结语
NTRK融合现已在许多不同的肿瘤类型中被发现，包括乳腺癌、胆管癌、妇科肿瘤、神经内分泌癌、非小细胞肺癌以及胰腺癌等，随着新药的获批，NTRK患者迎来曙光！此次瑞普替尼获批NTRK融合患者为NTRK患者带来了新的治疗选择。期待更多如恩曲替尼、拉罗替尼等抗癌药上市，让NTRK融合患者实现长生存的愿景。
参考资料
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.109
扫描下方二维码，或者直接电话咨询医瘤界医学部（400-880-3716），为癌友患者们分享更多信息。

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